II Seminário Paulista de autismo 2010

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25 setembro 2012

Droga melhora déficits sociais na síndrome do X frágil



Karen Weintraub
19 de setembro de 2012
Neurônios normalizando: Tratar modelos de ratos frágil síndrome do X (meio) com a droga arbaclofen (direita) pares para baixo o número de projeções neuronais para níveis normais (esquerda).
Um medicamento chamado arbaclofen melhora problemas de comportamento em pessoas com síndrome do X frágil , uma condição herdada que pode levar a retardo mental e autismo, de acordo com os resultados de um estudo clínico publicado hoje na Science Translational Medicine . Um segundo estudo publicado na mesma revista mostraram que a droga restaura a função normal do cérebro, em um modelo de rato da doença 1 , 2 .
O julgamento de 63 pessoas, liderada por Seaside Therapeutics , de Cambridge, Massachusetts, descobriram que a droga, levado por um mês, melhora a medidas de comprometimento social, particularmente aqueles com os maiores déficits.
O sucesso da droga marca uma mudança de paradigma no desenvolvimento de drogas para problemas neuropsiquiátricos, vários pesquisadores dizem, mostrando que os cientistas podem desenvolver drogas que atuam sobre os mecanismos cerebrais que sustentam as falhas transtornos.
"Nós temos o nosso dedo do pé na porta de uma nova forma de pensar sobre como tratar distúrbios cerebrais", diz Allan L. Reiss , professor de psiquiatria e ciências comportamentais na Universidade de Stanford, na Califórnia, que não esteve envolvido na pesquisa. "Historicamente, o melhor que temos sido capazes de fazer é tratar os sintomas."
Arbaclofen também está sendo testada em ensaios clínicos de adultos com autismo, mas os resultados desses estudos ainda não estão disponíveis.

Efeitos claros:       

As pessoas com síndroma X frágil falta de quantidades suficientes de uma proteína chamada FMRP, que regula a produção de outras proteínas na sinapse , a junção entre as células do cérebro.
Faltando FMRP é como dirigir um carro com apenas um acelerador e sem freios, diz o pesquisador principal do ensaio clínico, Elizabeth Berry-Kravis , professor de pediatria, ciências neurológicas e bioquímica na Rush University Medical Center, em Chicago.
Ratos falta FMRP déficits mostram semelhantes aos de pessoas com a síndrome, incluindo hiperatividade, problemas de coordenação motora, e repetitivos comportamentos ou obsessivo. O segundo estudo descobriu que o tratamento dos ratinhos com arbaclofen corrige problemas moleculares, reduzindo a produção de proteína na sinapse e restaurar a densidade espinhas dendríticas , as protuberâncias pequenas neuronais que transmitem sinais eléctricos.
Em seres humanos, a droga parece ser eficaz, particularmente para aliviar os problemas mais graves de comportamento. Os pais notaram melhorias, tais como acessos de raiva e menos habilidade para lidar com transições e tolerar longas viagens de carro. Pelo menos um participante foi capaz de ter as pessoas cantam parabéns para ele pela primeira vez.
Berry-Kravis diz que tratado 14 dos participantes e está impressionado com o quão bem eles tolerado a droga. "Os efeitos colaterais são fenomenalmente menos do que quase qualquer outra coisa que pode tirar do nosso bolso para X-frágil", diz ela. Desses indivíduos, 10 ou 11 ainda estão tomando a droga cerca de dois anos depois que começou, diz ela.
Os resultados do ensaio clínico controlado com placebo devem ser confirmados em estudos maiores, que devem ser concluídas no próximo ano.
Os efeitos da droga não parecem depender da idade, sugerindo que será possível para ajudar a adultos e crianças com a doença, mas que ainda permanece por confirmar.
Alguns pais e pesquisadores havia sido céticos de que o tratamento de adultos podem tratar problemas neurológicos que surgem no início do desenvolvimento. Estas descobertas, juntamente com a pesquisa em animais , sugerem que é possível reverter os problemas, mesmo na idade adulta, apesar de que ainda precisa de ser confirmada. "Nós não sabemos se há uma janela que se fecha", diz M. Aileen Healy , presidente Seaside vice de pesquisa.
Apesar de sua promessa, a droga não parece menor irritabilidade, seu objetivo principal no julgamento. Isso pode ser por causa de uma má escolha de terminais, Berry-Kravis diz. Os pesquisadores escolheram irritabilidade porque tem sido utilizado como uma medida para ganhar a aprovação da Administração de Alimentos e Medicamentos de drogas autismo.
É difícil julgar objetivamente quando alguém com a síndrome do X frágil melhora porque não houve quaisquer medicamentos para tratar as suas causas profundas antes, diz Randall L. Carpenter , Seaside co-fundador, presidente e diretor executivo. A maioria das ferramentas utilizadas para avaliar os sintomas de autismo e X-frágil foram desenvolvidos para diagnosticar as doenças, não para medir os efeitos dos tratamentos. Seaside está desenvolvendo medidas de melhor resultado , Carpenter diz.        
No entanto, alguns permanecem céticos sobre a viabilidade de arbaclofen como um tratamento generalizado.  
Apesar dos benefícios relatados no estudo, a melhora não é suficiente para fazer uma diferença substancial na vida dessas pessoas, observa Michael Tranfaglia , psiquiatra e diretor médico da Pesquisa FRAXA Foundation , um grupo de defesa que os fundos de pesquisa sobre a doença, que não era envolvidos nos estudos arbaclofen.
"Eu acho que pode haver algumas propriedades modificadoras da doença, mas podem ser em uma dose que será dez vezes o que as pessoas podem tolerar", Tranfaglia diz, acrescentando que ele espera ser provado errado. "Estou aguardando ansiosamente os resultados do estudo [maior]."
Berry-Kravis diz que alguns pacientes não toleram doses um pouco mais elevadas, e alguns dos que estão as maiores doses mostrou a melhor resposta. Subsequentes ensaios clínicos com uma dose máxima, que é 25 por cento mais elevada do que a dose utilizada neste estudo. 
Em junho, Seaside anunciou um acordo com a gigante farmacêutica Roche para colaborar no desenvolvimento de um medicamento X frágil, com um mecanismo diferente.

Referências:

: Berry-Kravis EM et al.  Sci. Transl. Med. 152 , 152ra127 (2012) Abstract
2: C. Henderson  et al.  Sei. Transl. Med.  152 , 152ra128  (2012) Abstract